Pembrolizumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con expresión PD-L1 < 50% o PD-L1 desconocido, sin mutación del EGFR/ALK / Pembrolizumab associated with chemotherapy in patients with non-cell lung cancer. small advanced with PD-L1 expression < 50% or unknown PD-L1, without EGFR/ALK mutation

ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de pembrolizumab asociado a quimioterapia en la 1era línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: ¿En los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con expresión del PD-L1 <50%, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? ¿En los pacientes con diagnóstico de cancer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con PD-L1 no conocida, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? B) RECOLECCIÓN DE LOS MANUSCRITOS A REVISAR: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Los reportes de Globocan determinaron que el cáncer de pulmón fue la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el año 2020 en ambos sexos, con aproximadamente 2,206,771 casos nuevos reportados, correspondientes a una incidencia de 22.4 x 100,000 personas. Sin embargo, la mortalidad alcanzada por cáncer de pulmón es la más alta, registrando aproximadamente 1,796,144 de personas fallecidas en el año 2020. En nuestro país, los registros publicados por Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009-2018, determinan que el cáncer de pulmón es la novena neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con más de 400 casos nuevos realizados anualmente. La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y sus ligandos, el ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1) y 2 (PD-L2) juegan un papel importante en la regulación de la respuesta inmune a través de diversos mecanismos. PD-1, PD-L1 y PD-L2 son expresados por las células tumorales y los linfocitos del microambiente tumoral. La unión del PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 da como resultado la transducción de señales negativas a las células T, contribuye al fenotipo de células T efectoras agotadas. La expresión del PD-1 en células T efectoras y del PD-L1 en células malignas permite a las células tumorales evadir la inmunidad antitumoral, siendo una estrategia importante para el desarrollo del cancer. Los estudios preclínicos describieron que el bloqueo del PD-1 provocó la supresión del crecimiento tumoral e incluso una disminución de la metástases. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que se ha investigado ampliamente en numerosas neoplasias malignas. En el melanoma avanzado refractario a terapia dirigida, pembrolizumab obtuvo tasas de respuesta (TR) del 21-34%. En el CPCNP avanzado refractario, pembrolizumab alcanzo TR del 19- 25%. En otros tumores sólidos y en linfomas, los datos preliminares mostraron que se podían lograr TR de aproximadamente 20-50%. Los eventos adversos ocurrieron hasta en el 60% de pacientes, aunque solo se observó toxicidad grado 3-4 en menos del 10% de la población estudiada. Sin embargo, los eventos adversos inmunitario como la disfunción tiroidea, hepatitis y neumonitis fueron con más frecuencia reportados en los pacientes con el anti-PD. El objetivo de esta evaluación sanitaria es determina la seguridad y eficacia del pembrolizumab asociado a quimioterapia en primera línea de tratamiento en pacientes con diagnóstico de CPCNP avanzado EGFR/ALK no mutados con expresión de PD-L1 < 50% y PD-L1 desconocido. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas a nivel mundial. En nuestro país, los registros del INEN determinan que el cáncer de pulmón se encuentra dentro de las 10 neoplasias más frecuentes diagnosticadas en el Perú. En la última década se han estudiado múltiples agentes que puedan impactar positivamente en la supervivencia de los pacientes con CPCNP. Guías internacionales (NCCN, ASCO, ESMO, NICE) recomiendan la aplicación de pembolizumabquimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK con expresión PD-L1 mientras que la guía ASCO sugiere que pacientes seleccionados pueden recibir la combinación pembolizumab-quimioterapia, aunque no se haya logrado determinar la expresión del PD-L1. De la misma forma, el sumario Uptodate determina que la aplicación pembolizumab-quimioterapia es nuestra opción de tratamiento preferida para aquellos con expresión de PD-L1 < 50%, la sugieran en casos con expresión de PD-L1 baja o ausente y casos seleccionados de PD-L1 desconocido. Wang publico la RS/MA con mayor cantidad de pacientes incluidos (12,025 pacientes) con diagnóstico de CPCNP avanzado sin mutación EGFR/ALK. Determino que la asociación inmunoterapia-quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.87, 0.77­0.98), SG (HR 0.77, IC 95% 0.66-0.89) y TR (RR 1.47, IC 95% 1.26-1.72) en comparación con quimioterapia. Como era lógico de esperarse, inmunoterapiaquimioterapia tiene mayor probabilidad de presentar eventos adversos (RR 1.02, IC 95% 1.00-1.05) y eventos adversos grado 3-5 (RR 1.18, IC 95% 1.07­1.30). Esta publicación realizo una comparación indirecta entre los diferentes esquemas de inmunoquimioterapia en primera línea de terapia. Ensayos clínicos aleatorizados estudiaron la combinación de atezolizumab, un agente anti PD-L1, con quimioterapia como tratamiento de primera línea. El IMpower-13121 evaluó la combinación atezolizumabcarboplatino-nab paclitaxel versus quimioterapia (HR 0.88 para SG y HR 0.71 para SLP), el IMpower-13222 donde se estudió la combinación atezolizumab-platino-pemetrexed versus quimioterapia (HR 0.81 para SG y HR 0.60 para SLP). El ensayo clínico fase III IMpower-15023 estudio la combinación atezolizumab con quimioterapia y bevacizumab, un agente anti angiogénico, que bloquea el receptor VEGFR. La combinación atezolizumab-bevacizumab-carboplatino-paclitaxel mejoro el HR de SLP (0.59) y el HR de la SG (0.76). Sin embargo, la magnitud del beneficio en supervivencia parece ser mayor en los pacientes que recibieron la combinación pembrolizumab-quimioterapia basada en platino (HR 0.56 para SG y HR 0.54 para SLP). Si bien las comparaciones indirectas presentan limitaciones, el HR obtenido por pembrolizumab-quimioterapia fue el más profundo de los regímenes de inmuno-quimioterapia en primera línea (Calidad de evidencia baja por alto sesgo de cegamiento y asignación, y heterogeneidad moderada). CONCLUSIONES: El cáncer de pulmón avanzado es una de las neoplasias más frecuentes y con mayor mortalidad a nivel mundial. El sumario Uptodate y guías internacionales de práctica clínica recomiendan la aplicación de pembrolizumab-quimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 baja o ausente y sugieren que pacientes seleccionados con expresión desconocida del PD-L1. Una búsqueda sistematica obtuvo 02 RS/MA y 01 ECA fase III determinando la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 < 1% y PD-L1 desconocida. La aplicación de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 <50% y desconocida.

Eficacia y seguridad sobre el uso de Clofarabina con quimioterapia en Leucemia linfoblástica aguda o Leucemia mieloide aguda en recaída/refractarios a 1 o más líneas de tratamiento previa, en menores de 21 años, como puente de tratamiento antes de Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas / Efficacy and safety on the use of Clofarabine with chemotherapy in leukemia acute lymphoblastic or myeloid leukemia acute relapsed/refractory to 1 or more previous lines of treatment, in children under 21 years, as a treatment bridge before stem cell transplant hematopoietic

ANTECEDENTES: En cumplimiento del inciso e, sobre nuestras funciones como UFETS, que dice: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", realizamos esta revisión rápida. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En los pacientes menores de 21 años con leucemia linfoblástica aguda/leucemia mieloide aguda en recaída/refractario a 1 o más líneas de tratamiento previas, ¿Es eficaz y seguro Clofarabina asociada a quimioterapia como terapia puente hacia un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas? b) Recolección de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Guías de práctica clínica.. Documentos Técnicos institucionales. Ensayos fase 2, no randomizados. Estudios Observacionales (cohortes, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: En las leucemias agudas, de acuerdo a la edad de presentación, se establece su tasa de incidencia y de mortalidad. En la población pediátrica es el cáncer más frecuente comprendiendo aproximadamente más de un tercio (39,8%) de todas las neoplasias malignas, según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana (2013-2015) con una incidencia de 78,44 por millón, cifras mayores respecto al periodo 2010-2012. Según los Datos epidemiológicos del Departamento de Estadística del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), las leucemias ocupan el cuarto lugar de casos nuevos registrados entre los años 2008-2018; obteniendo en el año 2018 un total de 673 nuevos casos, cifras que se van incrementando cada año. En el periodo 2013-2015 en la población no pediátrica ocurrieron 2047 casos nuevos de leucemias entre los residentes de Lima Metropolitana con una tasa de incidencia estandarizada de 7,1 casos por 100 000 habitantes, representando el 2,9% de todas las neoplasias malignas. Teniendo en cuenta la mortalidad para ambos sexos, las leucemias fueron la séptima causa de muerte por cáncer en Lima Metropolitana, registrándose 1443 muertes por leucemia entre los años 2013 y 2015, correspondiéndole una tasa de mortalidad de 4,8 muertes por 100 000 habitantes. En la población pediátrica, la tasa de mortalidad estandarizada por edad por millón de niños fue de 66,15 para ambos sexos; dichas cifras son mayores a las del periodo 2010-2012. Así como de acuerdo al linaje (linfoide o mieloide) se administra un tratamiento inicial (inducción, consolidación, mantenimiento) buscando una remisión completa de enfermedad). Se debe tomar en cuenta a los pacientes que presentan recaídas de enfermedad (tempranas menor a 12 meses o tardías mayor a 12 meses), como así también a los pacientes refractarios al tratamiento inicial. La importancia de brindar dichos tratamientos de rescate en el mejor momento recae en el estudio de Ko et al (2010)3 , donde se observó la disminución de las tasas de remisión de una cohorte retrospectiva con tasas de respuesta completa (RC) de 44%, 27% y 12%, después de 2, 3 y 4 recaídas respectivamente. El objetivo en los pacientes con recaída/refractariedad es llegar a una remisión completa para proceder a un trasplante de consolidación (Trasplante alogenico, haploidentico o de donante no emparentado). Se cuenta con algunos esquemas de rescate, dentro de los cuales tenemos a la clofarabina asociado con otras drogas de quimioterapia. Mencionar que la clofarabina es un análogo nucleosido de purina, la cual para activarse debe fosforilarse hasta alcanzar un trifosfato, dicha activación desencadenas las siguientes reacciones intracelulares: inhibe la ribonucleotido reductasa, disminuye el ADN polimerasa y también puede promover la apoptosis mediada por la mitocondria. Los dos primeros ejercen una actividad dentro del núcleo celular ocasionando una disminución de la incorporación del ADN, así como la inhibición de la síntesis o reparación del ADN, llevando en su conjunto a la muerte celular. El presente informe analizará la eficacia y seguridad de Clofarabina más quimioterapia como tratamiento en pacientes menores de 21 años con LLA o LMA en recaída/refractariedad a una o más líneas de tratamiento, como terapia puente hacia un trasplante. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)19 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: Se han encontrado estudios clínicos fase 2, multicéntricos, no aleatorizados, así como 06 estudios retrospectivos de reportes de casos, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso de Clofarabina, con una tasa de respuesta global (ORR) entre 40- 50%, sin embargo teniendo en cuenta que el tiempo de la respuesta es corta, requiriendo realizar la terapia puente de consolidación con un Trasplante de células progenitoras (alogénico, Haploidéntico, donante no emparentado) en el menor tiempo posible. Se ha tomado en cuenta dentro de las Tasas de respuesta global (ORR) a los pacientes que alcanzaron Respuesta completa (RC) y Respuesta completa sin recuperación de plaquetas (RCp). Así mismo los datos de EFS y OS no estuvieron bien determinados en todos los estudios, por el tipo de diseño empleado. La importancia recae en administrar dicho régimen de rescate (Clofarabina, Ciclofosfamida, Etoposido) en el mejor momento, tratando de tener un menor número de recaídas para obtener la mejor respuesta en relación a ORR. La población de nuestra institución es similar a la enrolada. Además, el beneficio de administrar el régimen triple con Clofarabina es superior a no administrar ningún medicamento o solo mantener algún manejo paliativo. El impacto económico de esta tecnología para el INEN pareciera no afectarse ya que la población es poca (aproximadamente 04 pacientes al año), además que comparando con otras alternativas de tratamiento como Inmunoterapia (Blinatumomab) o CAR-T cell, las cuales al momento no contamos con ellas en el mercado nacional, son tecnologías de muy alto costo al momento. Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que el uso de Clofarabina mas quimioterapia (ciclofosfamida y etoposido) es una opción de tratamiento en pacientes menores de 21 años con LLA o LMA en recaída /refractariedad a 1 o más líneas de tratamiento previas, sirviendo como terapia puente antes del trasplante de células progenitoras. CONCLUSIONES: Dentro de la población de pacientes menores de 21 años con leucemias agudas (linfoblásticas o mieloides), existe un grupo que presenta recaída de enfermedad entre 10-20% y los refractarios entre 2-3%, siendo la sobrevida a 5 años de estos pacientes en un 30-40%; por lo cual es importante el manejo que se dé en estos casos. Se realizó la búsqueda sistemática de la evidencia y se identificaron dos ensayos clínicos fase II no comparativos y 06 estudios observacionales de series de casos, que incluyeron pacientes con una o más líneas de tratamiento previas. Además, se realizó una búsqueda dirigida y se identificó 03 Guías de Práctica Clínica (GPC) y 01 informe de ETS. Las tasas de remisión disminuyen progresivamente conforme aumenta el número de regímenes previos de tratamiento. La terapia triple (Clofarabina, Ciclofosfamida, Etoposido) es el régimen de elección, alcanzado RC y RCp en casi la mitad de los pacientes (40-50%), sin embargo, la duración de respuesta es corta, por lo que se requiere su uso en el momento adecuado. Por no tener adecuadas estrategias metodológicas la evidencia seria de baja calidad. Sin embargo, es una opción de tratamiento necesaria en búsqueda de remisión de enfermedad y llegar al trasplante. Siendo el objetivo de la terapia triple ser una "Terapia puente" para un Trasplante, el uso de Clofarabina debe estar sujeto en dos escenarios: pacientes. En nuestra institución, los pacientes que utilizan Clofarabina son aproximadamente 4 por año. Se debe tener un monitoreo de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida. El costo anual por paciente por uso de Clofarabina seria de S/. 179 200.000. Se cuenta con otras alternativas de tratamiento como terapia puente hacia un trasplante de células progenitoras, como Inmunoterapia (BLINATUMOMAB) o uso de CAR-T CELL, sin embargo, dichos tratamientos aún no están disponibles en nuestro medio, asociado a un mayor costo. Finalmente, en base a la discusión de la mejor evidencia científica disponible con respecto a esta tecnología sanitaria el panel decidió aprobar la clofarabina asociada a otros agentes quimioterapicos (ciclofosfamida y etoposido), como puente de tratamiento antes de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, para el tratamiento de pacientes menores de 21 años con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda en recaída o refractariedad a 1 o más líneas de tratamiento previa.

Eficacia y seguridad del uso de trastuzumab más quimioterapia en cáncer gástrico metastásico con sobreexpresión de HER2, en pacientes sin tratamiento previo para enfermedad metastásica / Efficacy and safety of the use of trastuzumab plus chemotherapy in metastatic gastric cancer with overexpression of HER2, in patients without prior treatment for metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico metastásico (CGM), cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 y que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. El cáncer gástrico es la tercera causa de muerte por neoplasia maligna en el mundo. En el Perú, el cáncer gástrico es la cuarta causa de muerte entre todas las enfermedades y la primera causa de muerte entre todos los cánceres. En el 2019 se reportaron alrededor de 6,271 casos nuevos y 6,272 muertes atribuidas a esta neoplasia. El cáncer gástrico metastásico (CGM) es una condición que a la fecha no tiene cura. Se estima que la mediana de sobrevida global en pacientes con CGM, tratados con quimioterapia, es menos de 12 meses. En el contexto de EsSalud, los pacientes con CGM, suelen recibir, como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica, regímenes de quimioterapia a base de platino (i.e., cisplatino u oxaliplatino) más una fluoropirimidina (i.e., fluorouracilo). No obstante, el IETSI-EsSalud ha recibido una solicitud de evaluación de eficacia y seguridad del uso de trastuzumab más quimioterapia, como una alternativa terapéutica al uso de quimioterapia sola, para aquellos pacientes cuyos tumores tienen sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Se propone esta evaluación ya que algunos de los especialistas de la institución consideran que la adición de trastuzumab al esquema de quimioterapia podría ser de beneficio, en términos de sobrevida global (SG) y calidad de vida, para dicha población en particular. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y GPC; incluyendo el Scottish Medicines Consortium, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer gástrico como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del Registro administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y el International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo), en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo), en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ e SISH o FISH positivo, o IHC 3+), y no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica.  La evidencia clave para evaluar el uso de trastuzumab en combinación con quimioterapia (capecitabina o fluorouracilo más cisplatino) en la población de interés proviene de ToGA, un ECA internacional, de fase III y de etiqueta abierta. Los resultados de ToGA mostraron una mayor SG con trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola tanto en la población total del estudio (2.7 meses adicionales; HR 0∙74; IC 95% 0.60 - 0.91; p=0.0046) como en el subgrupo de pacientes con sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ y FISH positivo, o IHC 3+) (4.2 meses adicionales; HR 0.65; IC 95% 0.51 - 0.83; no se reporta el valor de p). Los resultados de calidad de vida y seguridad solo se reportaron para la población total del estudio. Estos mostraron ausencia de diferencia estadística en el cambio medio en la puntuación del GHS entre trastuzumab más quimioterapia y la quimioterapia sola, y una mayor proporción de EA serios con trastuzumab más quimioterapia (32% versus 28%, en el estudio ToGA, y 36% versus 28%, p=0.0354, en ClinicalTrials.gov), incluyendo una mayor tasa de eventos de disfunción cardíaca (5% versus 1%, p=0.0120, en el estudio ToGA). En cuanto a la calidad de la evidencia del estudio ToGA, se resaltan las siguientes limitaciones: i) Los resultados del análisis de SG corresponden a un segundo análisis interino con el 75% de los eventos requeridos para el análisis final. Al respecto, debe mencionarse que existe evidencia que indica que los análisis interinos o de estudios truncados sobrestiman el efecto del tratamiento en aproximadamente un 30% con respecto a los análisis finales o de estudios a término, independientemente del ajuste de desgaste del alga. ii) Los resultados de SG para el subgrupo con sobreexpresión de HER2 no fueron pre-planificados. En ese sentido, hubo incertidumbre sobre si los resultados reportados fueron consecuencia de las múltiples comparaciones realizadas en el estudio, lo que puede llevar al hallazgo de significancia estadística por mero azar. Además, dado que en el proceso de aleatorización no se estratificó según el estado de sobreexpresión de HER-2, hubo incertidumbre con respecto al balance de las características basales entre los grupos del estudio, lo que puede llevar al hallazgo de resultados espurios como consecuencia de la introducción de varios factores de confusión. iii) El estudio tuvo un diseño de etiqueta abierta, en donde tanto los participantes como los investigadores tenían conocimiento del tratamiento asignado. Esto aumenta el riesgo de sesgo de detección que podría favorecer al fármaco de interés, especialmente si se evalúan desenlaces subjetivos, como la calidad de vida. iv) Los análisis estadísticos no se realizaron en la población por intención de tratar. Además, en los análisis de subgrupos, algunos participantes fueron excluidos debido a falta de datos de laboratorio. Esto reduce la certeza de las estimaciones reportadas. v) El estudio fue patrocinado por la compañía farmacéutica que produce trastuzumab, lo que aumenta el riesgo de reporte de resultados que favorecen el fármaco bajo evaluación. Con todo lo mencionado previamente se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola en la población de interés, pues la evidencia del ensayo ToGA tiene serias limitaciones que no permiten identificar una ganancia neta en la SG con trastuzumab y, por el contrario, muestra una mayor tasa de eventos adversos serios asociados al uso de este medicamento. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de trastuzumab más quimioterapia (a base de platino más una fluoropirimidina) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica.

Adjuvant electrochemotherapy after debulking in canine bone osteosarcoma infiltration.

Osteosarcoma is a bone cancer considered rare to humans, but common in dogs. Dogs and humans share genetic homology and environmental risk factors. Improving the treatment of osteosarcoma in dogs could also be relevant to improve procedures in humans. Traditional treatments of osteosarcoma involve surgery and chemotherapy. Such treatments are commonly aggressive and not possible for many patients. Electrochemotherapy emerges as a minimally invasive, effective, and safe treatment alternative. Electrochemotherapy combines applications of high-intensity electric fields during short periods with anti-cancer drugs to improve its medicine cytotoxicity. Analyzing the electric field distribution, as well as electric current density, are essential to electrochemotherapy success. This paper brings the first case of a canine osteosarcoma treatment performed with bleomycin and electrochemotherapy. We performed in silico studies with finite element method software to observe the electric field distribution. In silico experiments help to verify possibilities and limitations of treating bone destruction and macro or micro tumor infiltrations around the primary tumor mass. Results show that both needle or plate electrodes are feasible to remove the tumor even with invasion into the bone. Plate electrodes perform well in treating micro infiltrations when associated with conductive gel and direct contact between electrode and bone (without soft tissues). Needle electrodes are effective in treating tumor infiltration on external cortical bone. Multiple applications are needed to cover all cranium layers with sufficient electric field intensity. Electrochemotherapy protocol with needle or plate electrodes does not present sufficient electric current density capable of affecting brain tissue, even in cases of bone destruction.

Cirurgia de citorredução com hipertermoquimioterapia em pacientes com mesotelioma peritoneal maligno / Cytoreduction surgery with hyperthermochemotherapy in patients with malignant peritoneal mesothelioma

INTRODUÇÃO: A associação de cirurgia citorredutora e perfusão intraoperatória da cavidade peritoneal, com solução quimioterápica hipertérmica, representa uma nova e promissora modalidade terapêutica para o MPM. Sua incidência varia em todo o mundo, sendo as maiores taxas observadas na Austrália, Bélgica e Grã-Bretanha. O surgimento do MPM está associado à exposição ao amianto. Com longo período de latência (15 a 60 anos), é esperado aumento na incidência do MPM nas próximas décadas. Em países como o Brasil, também é esperado aumento na mortalidade por essa neoplasia nos próximos anos. PERGUNTA: O tratamento com cirurgia de citorredução com hipertermoquimioterapia é mais eficaz e custo-efetivo em pacientes com mesotelioma peritoneal difuso maligno quando comparado à quimioterapia sistêmica? TECNOLOGIA: Cirurgia de Citorredução (peritonectomia) com Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Não foram encontrados ensaios clínicos sobre cirurgia de citorredução + HIPEC específicos para pacientes com MPM. Como a intervenção em questão é a HIPEC, estudos que utilizaram quimioterapia intraperitoneal normotérmica não foram considerados. Foram selecionados 11 estudos observacionais, que utilizaram bancos de dados de pacientes atendidos, em um ou mais centros de saúde. O número de pacientes avaliados nesses estudos variou de 11 a 401, e o período de coleta de dados de 3 a 26 anos. As técnicas de HIPEC utilizadas foram: em 4 estudos abdômen aberto (ou técnica do Coliseu); em outros 4 estudos abdômen fechado; em 2 estudos multicêntricos as abordagens cirúrgicas (aberta ou fechada) variaram entre os centros participantes e em um dos estudos detalhes da técnica não foram informados. A temperatura da HIPEC variou entre 40C e 43C, o tempo de administração da quimioterapia variou de 60 a 120 minutos, e a mitomicina c, associada ou não a outro medicamento (platina), foi utilizada na maioria dos estudos. A maioria dos estudos apresenta dados de sobrevida global em 5 anos, sendo observada uma variação entre 27% e 80,8%. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foram simulados 24 pacientes em cadeia de Markov, com horizonte temporal da vida toda, sob a perspectiva do SUS utilizando uma taxa de desconto de 5%. A razão de custo efetividade incremental (ICER) do procedimento foi estimada em R$56.929,28/ano de vida ganho. Em nenhuma das simulações o valor foi estimado abaixo de 1 PIB per capita. Quando o valor da cirurgia é reduzido a R$34.621,00 o ICER é igual a esse limiar. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A avaliação de impacto orçamentário estimou o valor incremental por centro de saúde assumindo que este realizaria 24 procedimentos por ano. Foi construído um modelo dinâmico de microssimulação com horizonte temporal de 5 anos. O parecer da SBCO estimou em 120-200 casos por ano de pseudomixoma peritoneal e mesotelioma peritoneal somados elegíveis para o procedimento. O resultado do impacto orçamentário médio anual para os 24 pacientes é R$ 1.692.864,36. Para toda a população, os valores por ano variaram de R$ 8.661.117,15 a R$ 14.657.044,06. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: O Plenário da CONITEC realizado em 04 de dezembro de 2019, considerou que, apesar da evidência científica ser restrita, os resultados apontam para uma maior eficácia do tratamento com cirurgia de citorredução + HIPEC para os pacientes com mesotelioma peritoneal. A avaliação econômica encontrou uma razão de custoefetividade incremental com valor próximo a 2 PIB per capita por ano de vida ganho, o que foi considerado aceitável por se tratar de uma condição clínica rara. Portanto, emitiu-se recomendação preliminar pela incorporação no SUS da cirurgia de citorredução (peritonectomia) com Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC), para tratamento de mesotelioma peritoneal. Essa incorporação deverá ser feita em centros de saúde com profissionais capacitados para realização, por se tratar de um procedimento complexo. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 45 contribuições técnico-científicas e 13 contribuições de experiência ou opinião, a grande maioria concordante com a recomendação preliminar da CONITEC a favor da incorporação da cirurgia de citorredução + HIPEC para o tratamento de mesotelioma peritoneal. Apenas uma contribuição não concorda, nem discorda da recomendação, mas relata não ter experiência com o tema. Não há argumentação que justifique a alteração da recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 86° reunião ordinária, nos dias 4 e 5 de março de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação da cirurgia de citorredução + HIPEC para o tratamento de mesotelioma peritoneal, no SUS, conforme protocolo a ser elaborado pelo Ministério da Saúde. DECISÃO: incorporar a cirurgia de citorredução com hipertermoquimioterapia em pacientes com mesotelioma peritoneal maligno, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 12, publicada no Diário Oficial da União nº 64, seção 1, página 91, em 2 de abril de 2020.

Adjuvant hepatic arterial infusion pump chemotherapy and resection versus resection alone in patients with low-risk resectable colorectal liver metastases - the multicenter randomized controlled PUMP trial.

BACKGROUND: Recurrences are reported in 70% of all patients after resection of colorectal liver metastases (CRLM), in which half are confined to the liver. Adjuvant hepatic arterial infusion pump (HAIP) chemotherapy aims to reduce the risk of intrahepatic recurrence. A large retrospective propensity score analysis demonstrated that HAIP chemotherapy is particularly effective in patients with low-risk oncological features. The aim of this randomized controlled trial (RCT) --the PUMP trial-- is to investigate the efficacy of adjuvant HAIP chemotherapy in low-risk patients with resectable CRLM. METHODS: This is an open label multicenter RCT. A total of 230 patients with resectable CRLM without extrahepatic disease will be included. Only patients with a clinical risk score (CRS) of 0 to 2 are eligible, meaning: patients are allowed to have no more than two out of five poor prognostic factors (disease-free interval less than 12 months, node-positive colorectal cancer, more than 1 CRLM, largest CRLM more than 5 cm in diameter, serum Carcinoembryonic Antigen above 200 µg/L). Patients randomized to arm A undergo complete resection of CRLM without any adjuvant treatment, which is the standard of care in the Netherlands. Patients in arm B receive an implantable pump at the time of CRLM resection and start adjuvant HAIP chemotherapy 4-12 weeks after surgery, with 6 cycles of floxuridine scheduled. The primary endpoint is progression-free survival (PFS). Secondary endpoints include overall survival, hepatic PFS, safety, quality of life, and cost-effectiveness. Pharmacokinetics of intra-arterial administration of floxuridine will be investigated as well as predictive biomarkers for the efficacy of HAIP chemotherapy. In a side study, the accuracy of CT angiography will be compared to radionuclide scintigraphy to detect extrahepatic perfusion. We hypothesize that adjuvant HAIP chemotherapy leads to improved survival, improved quality of life, and a reduction of costs, compared to resection alone. DISCUSSION: If this PUMP trial demonstrates that adjuvant HAIP chemotherapy improves survival in low-risk patients, this treatment approach may be implemented in the standard of care of patients with resected CRLM since adjuvant systemic chemotherapy alone has not improved survival. TRIAL REGISTRATION: The PUMP trial is registered in the Netherlands Trial Register (NTR), number: 7493 . Date of registration September 23, 2018.

Eficacia y seguridad de cetuximab más quimioterapia en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable, sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica / Efficacy and safety of cetuximab plus chemotherapy in the treatment of metastatic and unresectable recurrent head and neck cancer, without prior systemic treatment in metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable en enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo. El cáncer de cabeza y cuello (CCyC) abarca un grupo diverso de cánceres que se originan en las superficies mucosas de estas áreas y típicamente se originan en células epidermoides. Se estima que en el 2012 los CCyC fueron la sétima causa más común de enfermedades oncológicas diagnosticadas a nivel mundial, y que en el Perú ocurrieron un total de 394 muertes por cánceres de labio, laringe, faringe y nasofaringe. Los CCyC se clasifican según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Así, los pacientes con CCyC se clasifican en tres grupos clínicos: enfermedad local, tumores locales o regionalmente avanzados y quienes sufren recurrencias tumorales, metástasis, o ambas. Tumores en estadios I o II se t

The effect of nebulised magnesium sulphate in the management of childhood moderate asthma exacerbations as adjuvant treatment

BACKGROUND: After the bronchodilator effect of magnesium was shown, the use of magnesium in treatment of asthma exacerbations became common. With the results of recent studies, the use of intravenous magnesium in severe asthma exacerbations took its place. We aimed to examine the effects of adding isotonic magnesium sulphate instead of isotonic saline into nebulised salbutamol on the Modified Pulmonary Index Score (MPIS) and the hospitalisation rate in moderate asthma exacerbations. METHODS: Our study population included 100 children age between 3 and 15 years with asthma admitted to emergency department due to moderate asthma exacerbations. The patients were randomised to placebo or magnesium, with 50 patients in each arm. All patients received 1mg/kg of systemic methylprednisolone at the beginning of treatment and thereafter received either nebulised salbutamol (0.15mg/kg/dose) and 1ml magnesium sulphate (15%)+1.5ml isotonic saline on three occasions at roughly 20min intervals (Magnesium group) or nebulised salbutamol (0.15mg/kg/dose) and 2.5ml isotonic saline mixture on three occasions at roughly 20min intervals (Placebo group). The MPIS of patients on 0th min, 20th min, 40th and 120th min were calculated and compared. The primary outcome was to compare MPIS values at the end of 120th min. RESULTS: Both groups have similar demographic, allergic characteristics and baseline MPIS scores. When the MPIS scores in the 120th min and admission rates in the 200th min, there was no significant difference between the two groups. CONCLUSIONS: The use of nebulised magnesium sulphate in moderate asthma exacerbation as adjuvant treatment showed no benefit to standard treatment in our study

No disponible

Evaluación de la respuesta patológica a la quimioterapia neoadyuvante en mama y axila según los fenotipos moleculares del cáncer de mama / Evaluation of pathological response to neoadjuvant chemotherapy in the breast and axilla according to molecular phenotypes of breast cancer

Objetivo. Evaluar la respuesta patológica a la quimioterapia neoadyuvante tanto en la mama como en la axila según los fenotipos moleculares de cáncer de mama. Pacientes y método. Estudio retrospectivo entre enero de 2011 y diciembre de 2014 que incluye a las pacientes con cáncer de mama infiltrante intervenidas tras tratamiento con quimioterapia neoadyuvante. Hemos considerado 5 fenotipos moleculares según los criterios de St. Gallen 2013. La respuesta patológica en mama y en axila se ha evaluado según los criterios de Sataloff. Resultados. Se recogen los datos de un total de 181 pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante, de las que a 96 se les realizó linfadenectomía axilar. El 34,3% tenían un fenotipo molecular Her-2, 28,7% basal, 25,4% luminal B y 11,6% luminal A. En los luminal A, el 28,5% han tenido una respuesta patológica completa en la mama frente al 21,4% en la axila; en los luminal B, 34,7 frente al 13,7%; en los luminal B Her-2, 65 frente a 41,1%; en los Her-2, 95,4 frente a 70,5%; en los basales, 59,6 frente a 36,8%. Globalmente, la respuesta patológica completa en la mama ha sido del 55,2% frente al 35,4% en axila. Conclusiones. Los fenotipos moleculares Her-2 y basal presentan mayores tasas de respuesta patológica completa tras quimioterapia neoadyuvante. No existe correlación entre la respuesta patológica observada en la mama y en la axila. La respuesta axilar es, en términos generales, menor que en la mama (AU)

Objective. To evaluate pathological response to neoadjuvant chemotherapy in the breast and axilla according to the different molecular phenotypes of breast cancer. Patients and method. A retrospective study was performed between January 2011 and December 2014, including those patients with infiltrating carcinoma who underwent surgery after neoadjuvant chemotherapy. Five molecular phenotypes were considered according to St. Gallen's 2013 criteria. Pathological axillary and breast response were evaluated following the Sataloff system. Results. We analysed data from 181 patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Of these, an axillary lymphadenectomy was performed in 96 patients. In total, 34.3% of the patients belonged to the Her-2 group, 28.7% to the basal group, 25.4% to the luminal B group and 11.6% to the luminal A group. In luminal A tumours, pathological complete response was observed in the breast in 28.5% of the patients and in the axilla in 21.4%; in luminal B group, 34.7 versus 13.7%; in luminal B-Her-2, 65 versus 41.1%; in Her-2 positive tumours, pathological complete response was observed in the breast in 95.4% of the patients versus 70.5% in the axilla; in the basal group, pathological complete response was achieved in the breast in 59.6% versus only 36.8% in the axilla. Overall, pathological complete response was observed in the breast in 55.2% compared with 35.4% in the axilla. Conclusions. Her-2 and basal phenotypes of breast cancer show better rates of complete pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy. No correlation was found between pathological response in the breast and the axilla. Axillary response was worse than that found in the breast (AU)

Tumores mesenquimales de intestino delgado: descripción de dos casos inusuales / Small bowel mesenchymal tumors: description of two unusual cases

No disponible

Neoplasias hematológicas con implicación testicular / Hematologic neoplasms with testicular involvement

OBJETIVO: Presentamos dos casos de pacientes diagnosticados de tumor hematológico que presentan recidiva a nivel testicular, realizamos la revisión de la literatura en relación a lo infrecuente de dicha patología. MÉTODOS: Revisión retrospectiva de la historia clínica de dos pacientes diagnosticados de neoplasias hematológicas (Leucemia Mieloblástica Aguda y Mieloma múltiple) con aparición de recidiva a nivel testicular. Revisamos el manejo y resultado tras tratamiento mediante orquiectomía bilateral. RESULTADO: Caso 1: Paciente diagnosticado de Leucemia mieloblástica aguda tratada mediante trasplante alogénico. Dos años después el paciente refiere aumento del tamaño testicular. En estudios complementarios se sospecha recidiva a nivel testicular que tras orquiectomía se confirma. Actualmente se encuentra a la espera de tratamiento quimioterápico previo a nuevo trasplante alogénico. Caso 2: Paciente diagnosticado de Mieloma Múltiple que inicia tratamiento poliquimioterápico sin respuesta, se realiza trasplante alogénico. Tras cinco meses de remisión completa se evidencian signos de recidiva sistémica realizándose estudio para nuevo trasplante. Durante el mismo se objetiva posible recidiva a nivel testicular. Tras pruebas complementarias se realiza orquiectomía bilateral y se confirma el diagnóstico. Actualmente el paciente se encuentra en protocolo de trasplante alogénico tras tratamiento radio y quimioterápico. CONCLUSIONES: Actualmente el porcentaje de mortalidad, en los casos de recidiva a nivel testicular secundaria a neoplasia hematológica, ha disminuido pese al marcado aumento de su incidencia. Esto se debe, como en nuestros casos, a un diagnóstico precoz y al uso combinado de quimioterapia, radioterapia y cirugía. Esto se logra a través de un trabajo interdisciplinario entre urólogos, hematólogos, oncólogos y radioterapeutas

OBJECTIVE: We report two cases of patients with a previous diagnosis of hematologic tumor who present with testicular recurrence, and we carry out a review of the literature regarding the infrequency of this pathology. METHODS: We present a retrospective review of the medical records of two patients diagnosed with hematologic malignancies (acute myelogenous leukemia and multiple myeloma) with occurrence of relapse in the testicle. We reviewed the management and outcome after treatment with bilateral orchiectomy. RESULTS: Case 1: The patient was diagnosed with acute myeloid leukemia and treated with an allogeneic transplant. Two years later, the patient reported an increase in testicular size. The complementary studies lead us to suspect a testicular recurrence that was confirmed after orchiectomy. Currently, the patient awaits the start of a chemotherapy treatment prior to a new allogeneic transplant. Case 2: Patient with the diagnosis of multiple myeloma who started a polychemotherapy treatment without response and underwent allogeneic transplant. After five months with complete remission, there were signs of systemic recurrence, and a study for a new transplant was carried out. During the study, potential testicular recurrence was observed. After a batch of complementary tests, bilateral orchiectomy was performed and the diagnosis was confirmed. Currently, the patient is undergoing an allogeneic transplant protocol after radiotherapy and chemotherapy treatment. CONCLUSIONS: Currently the mortality rate in cases of relapse of hematologic malignancy in the testicle has declined despite the sharp rise in its incidence. This is because of, as in our case, early diagnosis and the combined use of chemotherapy, radiotherapy and surgery. This has been achieved through an interdisciplinary collaboration of urologists, hematologists, oncologists and radiotherapists

Recidivas y segundos tumores en el cáncer de pulmón de larga supervivencia / Disease Recurrence and Second Tumors in Long-term Survivors of Lung Cancer

Introducción y objetivos: Al mejorar la supervivencia del cáncer, la presencia de tumores múltiples en un paciente es cada vez más frecuente. El objetivo del estudio ha sido analizar la evolución a largo plazo, especialmente las posibles recidivas y segundos tumores primarios, en pacientes con cáncer de pulmón (CP) y supervivencia ≥ 3 años. Material y métodos: Estudio retrospectivo de 1.769 pacientes con CP. Se incluyen 218 (136 tratados con cirugía y 82 con otros tratamientos) con supervivencia global ≥ 3 años, de cualquier estirpe y seguidos durante un período entre 5 y 23 años. Se registró la evolución del CP y las enfermedades intercurrentes. Resultados: Un total de 65 presentaron recidiva del tumor, de los cuales el 60,9% apareció en los 3 primeros años; 26 desarrollaron segundos primarios pulmonares (84,6% después de 5 años) y 24, 2 o más segundos extrapulmonares (66,6% después de 5 años), la mayoría relacionados con el tabaco. La incidencia de segundos primarios fue superior a la incidencia esperable de cáncer en población general de similar edad y género. Conclusión: El efecto carcinogénico múltiple del tabaco persiste y se manifiesta en diversos órganos después de pasados 5 años tras el diagnóstico de CP, incluso en pacientes que han tenido una larga supervivencia. Después de 5 años, un segundo tumor es más probable que una recidiva del primero y el pulmón es el órgano con mayor probabilidad de desarrollar un segundo tumor

Introduction and objectives: As cancer survival improves, the appearance of multiple tumors in a single patient is becoming more common. The aim of this study was to analyze long-term evolution, focusing particularly on disease recurrence and second primary tumors, in patients with lung cancer (LC) and ≥ 3 years overall survival. Material and methods: Retrospective study of 1,769 patients with LC. A total of 218 (136 treated with surgery and 82 with other treatments), followed up for between 5 and 23 years were enrolled. LC progress and intercurrent diseases were recorded. Results: A total of 65 patients presented tumor relapse, of which 60.9% occurred in the first 3 years; 26 patients developed secondary primary tumors (84.6% after 5 years) and 24 developed 2 or more second extrapulmonary tumors (66.6% after 5 years), most of which were smoking-related. The incidence of second primaries was greater than the expected incidence of cancer in the general population matched for age and sex. Conclusion: The multiple carcinogenic effect of smoking persists and manifests in various organs, more than 5 years after the diagnosis of LC, even in patients with long survival. After 5 years, a second tumor is more likely than a relapse of the primary disease, and the lung is the most common site of development of a second tumor

Thymidylate synthase gene amplification predicts pemetrexed resistance in patients with advanced non-small cell lung cancer

Background. Thymidylate synthase (TYMS) expression in lung cancer tissue affects the therapeutic efficacy of pemetrexed (PMT). TYMS protein expression is primarily assessed using immunohistochemistry (IHC), but this method is not suitable for accurate quantitative analysis. It is not known whether the analysis of TYMS gene copy number using fluorescence in situ hybridization (FISH) is a useful method for assessment of TYMS expression. Patients and methods. The participants were patients with chemo-naïve advanced NSCLC treated with PMT plus carboplatin (CBDCA) in prospective clinical phase II study. TYMS expression was evaluated in 40 patients by gene copy number and protein expression using FISH and IHC. Therapeutic efficacy was evaluated by investigating the response rate (RR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). Results. TYMS gene amplification was detected in 8 patients (32 %) among 25 patients who could be evaluated for TYMS gene copy number. There were no patients with complete or partial response in the TYMS amplified group. RR and DCR were lower in the TYMS amplified group compared with the TYMS unamplified group (0 versus 35.3 %, p = 0.0539, 62.5 versus 94.1 %, p = 0.0443). PFS and OS were reduced in the TYMS amplified group. The analysis of TYMS gene copy number had higher sensitivity and specificity compared with TYMS protein expression (76.2 versus 50.0 %, 75.0 versus 66.7 %). Conclusion. The analysis of TYMS gene copy number is more suitable than TYMS protein expression for assessment of TYMS expression. TYMS gene amplification predicts outcome of patients receiving PMT with advanced NSCLC (AU)

No disponible

Seguridad y eficacia de afatinib en comparación a quimioterapia o erlotinib como tratamiento de segunda línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con mutación en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) / Safety and efficacy of afatinib compared to chemotherapy or erlotinib as second-line treatment in metastatic non-small cell lung cancer with mutation in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del medicamento afatinib respecto a su uso en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), con mutación en el dominio de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) que haya progresado a primera línea de tratamiento con quimioterapia estándar basada en platinos. Las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas y evaluación de tecnologías recomiendan de manera consistente erlotinib, docetaxel o pemetrexed como alternativas de tratamiento de segunda línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas, independientemente de la mutación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), ya que presentan similar perfil de seguridad y eficacia valorada en diversos ensayos clínicos aleatorizados y comparativos, especialmente, respecto a sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad. La evidencia científica que apoya el uso de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés, tyrosine kinase inhibitors) de entre los que erlotinib y gefitinib (el cual no se encuentra en el mercado peruano), como segunda línea de tratamiento en este tipo de cáncer con mutación EGFR es débil ya que ha sido generada a partir de análisis post hoc de ensayos clínicos donde la aleatorización no fue realizada en base al estado de la mutación EGFR. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de afatinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en pacientes con mutaciones en el dominio de tirosina quinasa del EGFR que hubiera recibo quimioterapia estándar de primera línea. Esta búsqueda se realizó en las bases de datos de MEDLINE y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The European Society for Medical Oncology (ESMO) y The National Comprehensive Cancer Network (NCCN). RESULTADOS: La búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de afatinib comparado en su beneficio respecto a erlotinib o quimioterapia como tratamiento de segunda línea para cáncer de pulmón, NSCLC avanzando (IIIB) o metastásico (IV) en pacientes con mutaciones en el gen EGFR, identificó guías de práctica clínica, evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas, meta-análisis y ensayos clínicos. CONCLUSIONES: Las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas y evaluación de tecnologías recomiendan de manera consistente erlotinib, docetaxel o pemetrexed como alternativas de tratamiento de segunda línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas, independientemente de la mutación EGFR, ya que presentan similar perfil de seguridad y eficacia valorada en diversos ensayos clínicos aleatorizados y comparativos, especialmente, respecto a sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad. La evidencia científica que apoya el uso de TKIs, de entre los que erlotinib y gefitinib (el cual no se encuentra en el mercado peruano), como segunda línea de tratamiento en este tipo de cáncer con mutación EGFR es débil ya que ha sido generada a partir de análisis post hoc de ensayos clínicos donde la aleatorización no fue realizada en base al estado de la mutación EGFR. La presente evaluación de tecnología ha encontrado que la evidencia científica que apoya el uso de afatinib como segunda línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación EGFR es muy escasa, limitándose a un único ensayo clínico de fase 2, LUX-Lung 2, el cual tuvo un diseño no controlado. Es de notar que afatinib no es consistentemente recomendado o evaluado como alternativa en este tipo de tratamiento en las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, meta-análisis y evaluaciones de tecnologías. El Petitorio Farmacológico de Essalud vigente incluye docetaxel y pemetrexed, quienes tienen evidencia de eficacia como tratamiento de segunda línea de tratamiento en cáncer de células no pequeñas, independientemente de la mutación EGFR. Este hecho de estar incluido en el Petitorio Farmacológico de Essalud hace que sea el tratamiento de mejor evidencia de eficacia más accesible para los beneficiarios de Essalud, lo que se traduce en una óptima oportunidad de uso. Al momento, la evidencia clínica que apoya el uso de erlotinib como segunda línea de tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EGFR con enfermedad avanzada o metastásica es limitada. La escasez de evidencia es una limitación aún mayor para el caso de afatinib. La consideración de estos medicamentos como de uso fuera del petitorio para casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación EGFR se puede reconsiderar si aparece nueva información proveniente de estudios clínicos de calidad metodológica que evidencie diferencias clínicas entre TKIs disponibles en el mercado peruano y docetaxel o pemetrexed (los cuales están disponibles en el Petitorio Farmacológico de Essalud).

Adjuvant regimens with trastuzumab administered for small HER2-positive breast cancer in routine clinical practice

Purpose. Trastuzumab has proven to improve the prognosis of HER2-positive breast cancer, but the information available about its administration for small tumors is still limited. Therefore, we assessed the use of adjuvant regimens with trastuzumab for the treatment of small HER2-positive breast cancer in routine clinical practice. Methods. This observational study was conducted in patients with HER2-positive breast adenocarcinoma ≤1.5 cm who received trastuzumab-based adjuvant treatment in clinical practice. Clinical/histopathological data were retrieved from patients’ medical charts. Results. A total of 101 evaluable patients were enrolled (median age [range], 56.7 [49.0–64.8] years; ECOG 0, 98.0 %; ductal carcinoma, 88.1 %; lymph nodes N0, 79.2 %). Only five (5.0 %) patients received neoadjuvant treatment, while all patients underwent tumor surgery. Adjuvant trastuzumab was administered at a mean (±SD) dose of 5.9 ± 1.5 mg/kg/cycle, and mostly in a three-weekly schedule (89 [89.0 %] patients). The most frequent adjuvant therapy used with trastuzumab was chemotherapy (87 [86.1 %] patients), followed by radiotherapy (63 [62.4 %] patients) and hormone therapy (52 [51.5 %] patients). Chemotherapy regimens mainly included doxorubicin, cyclophosphamide and paclitaxel/docetaxel (n = 30), docetaxel and cyclophosphamide (n = 15), docetaxel and carboplatin (n = 13). Hormone therapy mainly included letrozole (n = 17) and tamoxifen (n = 17). Nine (8.9 %) patients reported trastuzumab-related adverse events; only one allergic reaction reached grade 3 toxicity. Conclusion. This study shows that trastuzumab-based adjuvant treatment of small HER2-positive breast cancer is mostly based on chemotherapy—mainly paclitaxel/docetaxel. Adjuvant administration of trastuzumab for small HER2-positive breast cancer seems to be similar to that used for larger tumors (AU)

No disponible

A retrospective analysis of lung metastasis in 64 patients with alveolar soft part sarcoma

Objectives. To analyse the lung metastasis and possible factors influencing lung metastasis in alveolar soft part sarcoma (ASPS) patients. Methods. The medical records of 64 consecutive ASPS patients were reviewed to analyse their treatments, features of lung metastasis, and possible factors influencing lung metastasis. Results. Thirty-six females and 28 males with a median age of 27 years were included. The primary disease sites were the extremities in 51 patients and other locations in 13 patients. The median primary tumour size was 5 cm. Wide local excision of the primary tumour was performed on 56 patients (87.5 %). Thirteen patients (20.3 %) received postoperative adjuvant radiotherapy, and nine patients (14.1 %) underwent adjuvant chemotherapy. Twelve patients (18.8 %) presented with metastatic lung disease. Twenty-nine patients (45.3 %) developed metastatic lung disease during follow-up. Lung metastasis occurred in 64.1 % of the patients. Lung metastasis was detected at a median interval of 20 months after primary ASPS diagnosis. Being male, >20 years of age, having a primary tumour size ≥5 cm, and local recurrence were associated with a greater rate of lung metastasis. Median survival after the diagnosis of lung metastasis was 34 months. The 5-year survival rates were 64.1 and 95.2 % for patients with and without lung metastasis (P < 0.001). Thirty-seven patients with metastatic lung disease received anthracycline- and ifosfamide-based chemotherapy. One patient experienced a partial remission. Conclusions. ASPS patients have a high prevalence of lung metastasis. Sex, age, primary tumour size, and local recurrence are major factors influencing lung metastasis. Chemotherapy is not efficacious in ASPS patients with lung metastasis (AU)

No disponible

Thermochemotherapy in adjuvant treatment of primary high risk non muscle invasive bladder cancers: single center results / Quimioterapia con hipertermia como tratamiento adyuvante del cáncer vesical no músculo invasivo de alto riesgo: resultados de un único centro

OBJECTIVE: To evaluate the results of Thermochemotherapy in adjuvant treatment of primary high risk non-muscle invasive bladder cancer in our center. METHODS: The study included 26 patients with an age of 51-78 years (mean: 62.4 years). All patients had transurethral tumor resection (TURB) after being diagnosed with a primary bladder tumor and were pathologically diagnosed with non-muscle invasive urothelial carcinoma. Thermochemotherapy (TCT) applications were performed via the Synergo® system SB-TS 101. RESULTS: Of the study participants, 13 patients had T1 Grade III, six patients had T1Grade III CIS (+), four patients had Ta Grade III, and three patients Ta Grade II multiple > 5cm tumor. In all patients, six weeks plus six months protocol were completed. All patients completed the follow-up protocol. With a median follow-up time of 16.4 months (range: 6 - 48 months), recurrent urothelial carcinoma was identified in three patients. With a median follow-up time of 16.4 months, the recurrencefree survival was 88.4% in 26 patients included in the study. CONCLUSIONS: The obtained data suggest that the TCT method can be used effectively and safely in nonmuscle invasive bladder cancers of primary high-risk. Prospective randomized studies will shed light on this subject which are BCG vs TCT in primary high risk patients and second course BCG vs TCT in the BCG insufficient patients

OBJETIVO: Evaluar los resultados de la quimioterapia con hipertermia en el tratamiento adyuvante del cáncer de vejiga primario no músculo invasivo de alto riesgo en nuestro centro. MÉTODOS: El estudio incluyó 26 pacientes con una edad entre 51 y 78 años (media 62,4 años). Todos los pacientes fueron sometidos a Resección transuretral (RTU) de vejiga después del diagnóstico de tumor vesical primario y tenían el diagnóstico anatomopatológico de carcinoma urotelial no músculo invasivo. La aplicación de la quimioterapia con hipertermia se realizó con el sistema Synergo® SB-TS 101. RESULTADOS: De los participantes en el estudio, 13 pacientes tenían un tumor T1 Grado III, seis pacientes T1 Grado III CIS (+), cuatro pacientes Ta Grado III y tres pacientes Ta Grado II múltiple > 5cm. Todos los pacientes completaron el protocolo de seis semanas más seis meses. Todos los pacientes completaron el protocolo de seguimiento. Con una mediana de seguimiento de 16,4 meses (Rango: 6 - 48 meses), se identificó carcinoma urotelial recidivante en tres pacientes. La supervivencia libre de recurrencia fue del 88,4% con 26 pacientes incluidos en el estudio. CONCLUSIONES: Los datos obtenidos sugieren que el método de quimioterapia con hipertermiapuede utilizarse de forma efectiva y segura en cánceres vesicales no músculo-invasivos de alto riesgo primario. Los estudios prospectivos aleatorizados, que son BCG frente a quimioterapia con hipertermia en pacientes de alto riesgo primario y segundo ciclo de BCG frente a quimioterapia con hipertermia en pacientes con BCG insuficiente arrojarán luz en esta materia

Gabapentina preoperatoria como adyuvante en el manejo del dolor agudo postoperatorio en histerectomía abdominal / Preoperative gabapentine as adjuvant in the management of acute postoperative pain in abdominal hysterectomy

Introducción: es bien conocido que el dolor es síntoma subjetivo y el dolor postoperatorio sigue teniendo preponderancia mundial, ya que a pesar de todos los avances aún no se ha podido erradicar por completo. Objetivo: evaluar el efecto adyuvante en la intensidad del dolor agudo postoperatorio de 600 mg de gabapentina administrada en el preoperatorio en pacientes sometidas a histerectomía abdominal en el Hospital Santo Tomás, de abril a agosto de 2014. Métodos: se realizó un estudio de cohorte experimental prospectivo aleatorizado, controlado, doble ciego, en pacientes sometidas a histerectomía abdominal con anestesia general. Se aleatorizó en dos grupos: grupo gabapentina (gabapentina 600 mg 2 horas preoperatoria + analgesia con morfina a través de bomba de analgesia controlada por el paciente [PCA]) y grupo control (analgesia con morfina a través de bomba PCA; la dosis de morfina se calculó en función de rangos de peso a 0,016 mg/kg/h). Se evaluó la intensidad del dolor con la escala verbal numérica (EVN) de 11 puntos a las 2, 6 y 24 horas, se cuantificó la cantidad de rescates administrados en el ostoperatorio y se midió la prevalencia de efectos adversos en ambos grupos. Resultados: se reclutaron 72 pacientes, divididos en dos grupos homogéneos; la edad media fue de 44,72 ± 6,17 años en el grupo gabapentina y 49,36 ± 9,31 años en el grupo control. En cuanto al dolor postoperatorio, hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos (p < 0,05): se encontró una diferencia en la EVN de 11 puntos, 4,27 ± 2,32, 1,94 ± 1,95 y 0,77 ± 1,28 en el grupo gabapentina y 7,13 ± 2,41, 4,5 ± 2,37 y 3,25 ± 2,18 en el grupo control a las 2, 6 y 24 horas respectivamente; se cuantificó la cantidad de rescates administrados por bomba de PCA durante las primeras 24 horas postoperatorias fue de 6,72 ± 5,7 para el grupo gabapentina y 24,13 ± 47,01 para el grupo control, una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05); la prevalencia de efectos adversos no fue estadísticamente significativa entre ambos grupos. Conclusión: estos resultados indican que la gabapentina en dosis de 600 mg preoperatoria es una opción terapéutica válida en analgesia preoperatoria para histerectomía abdominal. Cabe destacar que aún nos queda por dilucidar la dosis óptima efectiva y que presente menor incidencia de efectos adversos (AU)

Background: It is well known that pain is subjective symptom and postoperative pain continues prevalence worldwide, because despite all the progress has not yet been able to eradicate completely. Objective: To evaluate the adjuvant effect on postoperative pain intensity 600 mg of gabapentin administered preoperatively in patients undergoing abdominal hysterectomy at St. Thomas Hospital from April to August 2014. Methods: An experimental study cohort prospective randomized, controlled, double blind study in patients undergoing abdominal hysterectomy was performed under general anesthesia. Were randomized into two groups: gabapentin group –gabapentin 600 mg (2 hours preoperative) + analgesia morphine through pump patient controlled analgesia (PCA)- and control group -analgesia with morphine via PCA pump; morphine dose was calculated based on weight ranges to 0.016 mg/kg/h. Pain intensity scale with verbal numeric scale (VNS) of 11 points at 2, 6 and 24 hours were evaluated, the number of rescues administered postoperatively was quantified and the prevalence of adverse events in both groups was measured. Results: Seventy-two patients splitted into two homogeneous groups were recruited, the average age was 44.72 ± 6.17 years in gabapentin group and 49.36 ± 9.31 years in control group. As for postoperative pain was statistically significant difference between the two groups (p < 0.05), a difference was found in the VNS of 11 points, 4.27 ± 2.32, 1.94 ± 1.95 and 0.77 ± 1.28 in gabapentin group and 7.13 ± 2.41, 4.5 ± 2.37 y 3.25 ± 2.18 in control group at 2, 6 and 24 hours respectively; the amount of ransom administered by PCA pump during the first 24 postoperative hours was measured was 6.72 ± 5.7 for gabapentin group and 24.13 ± 47.01 for control group, a statistically significant difference (p < 0.05); the prevalence of adverse effects was not statistically significant between groups. Conclusion: These results indicate that gabapentin at doses of 600 mg preoperative is a valid therapeutic option in preoperative analgesia for abdominal hysterectomy. Note that we have yet to elucidate the optimal effective dose and to present lower incidence of adverse effects (AU)

Análisis descriptivo y estadístico del tratamiento de estados epilépticos en un hospital de referencia / Descriptive statistical analysis of the treatment of status epilepticus in a referral hospital

Introducción. Los estados epilépticos se definen como crisis recurrentes sin recuperación de la conciencia entre ellas o una sola crisis de más de 30 minutos. Objetivos. Realizar un análisis descriptivo de los datos más relevantes de pacientes con estados epilépticos ingresados en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) y revisar los factores de riesgo asociados a estado epiléptico de mal pronóstico. Pacientes y métodos. Se estudiaron las variables principales de los pacientes ingresados en la UCIP con estado epiléptico de un hospital terciario en un período de seis años. Resultados. Se recogieron 68 pacientes (el 55,9%, varones) con una edad media de 3,7 años. La semiología más frecuente fue en forma de crisis tonicoclónicas generalizadas (50%). La duración media de los estados epilépticos fue de 51,44 minutos. Se utilizaron 3,21 fármacos antiepilépticos de media para yugular las crisis, y la media de fármacos utilizados previamente al ingreso en la UCIP fue de 2,37. El fármaco de primera línea más utilizado fue el diacepam (83,8%) rectal (75%), seguido del diacepam (52,9%) por vía intravenosa en segundo lugar, y la fenitoína fue el fármaco más utilizado como tercera línea. La causa más frecuente de estado epiléptico fue padecer epilepsia previa (33,9%), y el síndrome de Dravet fue la etiología epiléptica más frecuente. Conclusiones. El tratamiento de los estados epilépticos es complejo y exige un manejo multidisciplinar e individualizado. Es necesaria la elaboración y revisión de protocolos y guías clínicas para un adecuado manejo de estos pacientes (AU)

Introduction. Status epilepticus is defined as either recurring seizures without regaining consciousness between them or one single seizure lasting more than 30 minutes. Aims. To perform a descriptive analysis of the most relevant data on the patients with status epilepticus who were admitted to a paediatric intensive care unit (PICU) and to review the risk factors associated to status epilepticus with a poor prognosis. Patients and methods. A study was conducted of the main variables of the patients with status epilepticus hospitalised in the PICU of a tertiary hospital over a period of six years. Results. Data were collected on a total of 68 patients (55.9% males), the mean age being 3.7 years. The most frequent signs and symptoms were generalised tonic-clonic seizures (50%). The mean duration of the status epilepticus was 51.44 minutes. The mean number of antiepileptic drugs used to stem the seizures was 3.21 and the mean number of drugs used prior to admission to the PICU was 2.37. The most commonly used first choice drug was diazepam (83.8%) administered rectally (75%), followed by intravenous diazepam (52.9%) in second place and phenytoin was the most frequently used drug as the third choice. The most usual cause of status epilepticus was having previously suffered from epilepsy (33.9%), and Dravet’s syndrome was the most frequent epileptic causation. Conclusions. Treatment of status epilepticus is complex and requires multidisciplinary and personalised management. Protocols and clinical guidelines need to be drawn up and reviewed to achieve an adequate management of these patients (AU)